Білок MDM2 є негативним регулятором р53. Після зв’язування з p53 він пригнічує його транскрипційну активність, сприяє його ядерному експорту та стимулює його деградацію. Надмірна експресія MDM2 у різних пухлинах пригнічує р53, таким чином сприяючи неконтрольованій проліферації клітин. 1 лютого 2003 р.
Mdm2 є багатофункціональним білком, який негативно регулює р53 кількома способами. Перший, його зв'язування перешкоджає здатності р53 трансактивувати цільові гени [16,17]. По-друге, Mdm2 має внутрішню убіквітинлігазну активність, яка, швидше за все, сприяє деградації p53 [18].
Підвищені рівні MDM2 змушують його, у свою чергу, зв’язувати та інактивувати p53 шляхом прямого блокування трансактиваційного домену p53 і націлювання на білок p53 для убіквітин-залежної деградації протеасомою[72], [73] (рис. 4).
Активація p53 шляхом ГНН є автоматично регулюється контуром зворотного зв'язку. p53 знижує експресію ARF, безпосередньо пригнічуючи його промотор69 і блокуючи активацію E2F-1, що індукує експресію ARF. ARF активує p53 шляхом нейтралізації Mdm2-опосередкованого убіквітування та деградації p53.
Після стресу р53 фосфорилюється за кількома залишками, таким чином змінюючи свої біохімічні функції, необхідні для підвищення активності як фактора транскрипції. Біохімічні функції включають специфічне для послідовності зв’язування ДНК і білок-білкові взаємодії.
Зв'язок між MDM2 і p53 не є односпрямованим. Незважаючи на негативну регуляцію р53 MDM2, p53 позитивно регулює MDM2, діючи як фактор транскрипції гена mdm2. Таким чином, двосторонній зв’язок між MDM2 і p53 утворює авторегуляторну петлю негативного зворотного зв’язку.